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Míercoles 12 de marzo
de 2003 Por
Susana Gallardo (*) Nada menos que entre un 6 y un 20 por ciento de la población padece de tumores de hipófisis, aunque sólo la décima parte llega a enterarse, porque en un alto porcentaje no da manifestaciones durante la vida. Si bien muy rara vez son mortales, pueden causar un sinnúmero de enfermedades y trastornos, como disfunciones sexuales, infertilidad, alteraciones del crecimiento, hipertensión, diabetes o problemas en la visión. Un equipo de investigadores de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (FCEyN) de la UBA está desentrañando los mecanismos de producción de esos tumores e, incluso, propone posibles tratamientos. Estos resultados acaban de publicarse en las prestigiosas revistas Journal of Clinical Investigation, Endocrinology y Proceedings of National Academy of Sciences. "En un modelo animal demostramos que si impedimos la acción de las citoquinas, unas sustancias producidas por los linfocitos y también por la hipófisis, los tumores detienen su crecimiento", afirma el doctor Eduardo Arzt, profesor de la FCEyN e investigador del Conicet. Arzt, en el Laboratorio de Fisiología y Biología Molecular de esta Facultad, dirige un equipo cuyo objeto central de estudio son las citoquinas, grupo de proteínas reguladoras del crecimiento celular entre las que se encuentran las interleuquinas, los interferones y los factores de necrosis tumoral. Las citoquinas actúan sobre las células a través de moléculas específicas de superficie. Si esas moléculas son inhibidas, la citoquina no puede ejercer su acción. El doctor Arzt, mientras trabajaba en el Instituto Max Planck en 1990, fue uno de los primeros en afirmar que la hipófisis produce citoquinas al igual que las células del sistema inmune. Los becarios/tesistas que conforman el equipo de investigación son: Damiana Giacomini, Alberto Carbia Nagashima, Damian Refojo, Ana Liberman, Mariana Graciarena, Carlos Echenique y la doctora Carolina Perez Castro quien hizo la tesis de doctorado en la FCEyN en este tema en el grupo y está como post doc en los Estados Unidos hace unos meses. Una glándula maestra La hipófisis o pituitaria, a pesar de sus pequeñas dimensiones, es la glándula principal de los vertebrados. Está ubicada en la base del cerebro y es mediadora entre éste y el resto del cuerpo. Las hormonas que secreta controlan el funcionamiento de casi todas las demás glándulas endocrinas del organismo. Entre otras, produce la hormona del crecimiento, la estimulante de la tiroides, la adrenocorticotrofina (ACTH), que controla la actividad de la glándula suprarrenal, y la prolactina, que inicia la secreción mamaria durante la lactancia. También produce hormonas sexuales. Los tumores de hipófisis son específicos de cada tipo de célula secretora, y según cuáles sean las afectadas, generan un exceso en los niveles de una determinada hormona. Cuando el problema está en las células que producen hormona de crecimiento, la consecuencia es la acromegalia, que consiste en el desarrollo excesivo de manos, pies y mentón. El tumor de las células secretoras de ACTH causa el síndrome de Cushing, caracterizado por el engrosamiento del cuello. Otro de los tumores más comunes es el prolactinoma, que produce un exceso de prolactina. Estas enfermedades suelen tratarse mediante la extirpación del tumor, pero ello puede provocar trastornos debidos a la carencia de la hormona secretada por esas células. Por ello, a fin de evitar estas operaciones, diversos laboratorios en el mundo están en la búsqueda de drogas específicas. Los investigadores argentinos estudiaron los diferentes tipos de tumores con la hipótesis de que la clave podría estar en la acción de las citoquinas. Por un lado, inyectaron en ratones un tumor de células productoras de hormona de crecimiento. Mientras que un grupo de animales recibió esas células sin modificaciones, otro fue transplantado con células manipuladas genéticamente: se les había bloqueado el gen responsable de una proteína que es puerta de entrada para la acción de las citoquinas. ¿El resultado? Las células con el gen inhibido no produjeron el tumor, mientras que las otras comenzaron a dividirse en forma descontrolada. "De este modo mostramos que las células en las cuales las citoquinas no podían actuar por tener reducido el nivel de la proteína receptora, eran incapaces de desarrollar el tumor", explica Arzt, y agrega: "Estos datos apoyan la idea de que las citoquinas juegan un rol en el desarrollo de los tumores de hipófisis". El equipo de Exactas trabaja en colaboración con los doctores G. Stalla y U. Renner, investigadores del Instituto Max Planck de Alemania, y cuenta con subsidios de aquel país. Desde Alemania también colabora el doctor Marcelo Paez Pereda, doctorado en el grupo en la FCEyN. Tumores y estrógenos Las citoquinas también desempeñan un papel en otro tipo de tumor, el prolactinoma, que es más frecuente en las mujeres e incrementa su tamaño durante el embarazo y en los tratamientos con estrógenos. Los investigadores junto con el doctor Alberto Chervin, del Hospital Santa Lucía y la doctora Victoria Goldberg, del Instituto Lanari, analizaron las células tumorales mediante una técnica que permite determinar qué genes están activados en ellas, es decir, qué proteínas se están produciendo. Al contrastar células secretoras de prolactina, tumorales y normales, observaron que en las primeras había una superproducción de una citoquina, denominada BMP4, que no se halló en las células normales. En cambio, en éstas no sólo no hallaron la BMP4, sino que encontraron una proteína que la bloquea. Cabe señalar que la citoquina en cuestión juega un rol importante en el crecimiento del hueso durante el desarrollo. "Lo interesante es que pudimos determinar que BMP4 interactúa con los estrógenos, lo cual explica la alta incidencia de estos tumores en mujeres", enfatiza Arzt. Pero estos resultados tienen implicancias más allá de la hipófisis, pues permitirían comprender y afinar los tratamientos de otros tumores, como por ejemplo el cáncer de mama, en los cuales los estrógenos desempeñan un papel importante. De hecho este estudio abre el camino para el diseño de fármacos antiestrogénicos. Hacia el desarrollo de drogas preventivas Cuando la hipófisis produce una secreción descontrolada de adrenocorticotrofina (ACTH), se produce el aumento de los glucocorticoides, generados por la glándula suprarrenal. Este exceso da lugar al síndrome de Cushing, caracterizado por un depósito anormal de grasa en el cuello, hipertensión y problemas psicológicos. Hasta ahora, esta enfermedad no tiene tratamiento farmacológico. Los investigadores argentinos junto a sus colegas alemanes aplicaron ácido retinoico, un derivado de la vitamina "A", en células tumorales humanas y observaron que inhibía la proliferación. Asimismo efectuaron pruebas en ratones. "Pudimos determinar que el ácido retinoico previene el Cushing en animales", asegura Arzt. Esta enfermedad se trata con la extirpación de las células secretoras de ACTH. Pero la falta total de esa hormona da lugar a desórdenes inmunológicos, pues no se producen glucocorticoides, que son moduladores de la respuesta inmune. En efecto, un trabajo publicado en The New England Journal of Medicine mostró que un alto porcentaje de los pacientes operados de Cushing desarrolla enfermedades autoinmunes. El conocimiento del complicado mecanismo por el cual las sustancias estimuladoras de la proliferación celular así como las inhibidoras entran en las células y ejercen su acción permitirá, en un futuro no muy lejano, poder actuar de manera específica abriendo o bloqueando las puertas de entrada a la célula y, de este modo, prevenir o controlar el desarrollo de tumores. (*) Centro de Divulgación Científica - SEGBE - FCEyN.
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